作者 | 陳廣晶

編輯 | 陳伊凡

生存還是死亡，有時(shí)候可能沒(méi)有太多選項(xiàng)。

(資料圖片)

對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，更是如此——明知出海九死一生，但不出海必死。

2022年12月初，F(xiàn)DA正式拒絕國(guó)產(chǎn)PD-1信迪利單抗上市申請(qǐng)之后，合作多年的跨國(guó)藥企禮來(lái)和中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)信達(dá)生物，分別退回和收回了這款藥的海外授權(quán)，至此該藥第一輪出海嘗試正式宣告失敗。

數(shù)以萬(wàn)計(jì)的醫(yī)藥人見(jiàn)證了整個(gè)過(guò)程，其中有相當(dāng)比例是來(lái)自相隔8小時(shí)時(shí)差的中國(guó)。此后，圍繞信達(dá)的案例在中國(guó)展開了多輪線上線下的討論，信迪利單抗也成了中國(guó)創(chuàng)新藥出海歷史上第一個(gè)被釘在墻上的“蝴蝶”。

而10個(gè)月前，這場(chǎng)失敗已有苗頭。在腫瘤藥物專家委員會(huì)議(ODAC）上，研究者代表和禮來(lái)的企業(yè)代表向5名FDA（美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 ）官員和15名專家介紹了一款中國(guó)產(chǎn)的腫瘤免疫“神藥”PD-1——信迪利單抗。

除了常規(guī)的研發(fā)數(shù)據(jù)，他們強(qiáng)調(diào)了這款產(chǎn)品在價(jià)格上的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)著重提出，這款藥物是以單一“國(guó)外數(shù)據(jù)”為主的情況下在美國(guó)尋求獲批。

這種強(qiáng)調(diào)多少帶有點(diǎn)挑釁意味，因?yàn)榇饲癋DA極少批準(zhǔn)以國(guó)外臨床數(shù)據(jù)為主的藥。這遭到FDA官員怒斥不專業(yè)、“事先沒(méi)有溝通”，連2015年以前中國(guó)臨床數(shù)據(jù)造假問(wèn)題嚴(yán)重的老賬，也被翻了出來(lái)。最后這場(chǎng)長(zhǎng)達(dá)5小時(shí)的討論，以專家組14:1的投票結(jié)果并要求企業(yè)補(bǔ)充數(shù)據(jù)告終。

信達(dá)生物和禮來(lái)首次牽手還是在七年前。

早在2015年3月，信達(dá)生物和禮來(lái)首次合作，共同開發(fā)和商業(yè)化的產(chǎn)品里就有信迪利單抗。里程碑和首付款總額達(dá)到15億美元。這在當(dāng)時(shí)的中國(guó)醫(yī)藥圈還引起過(guò)轟動(dòng)。信達(dá)生物更是將這場(chǎng)合作比作“中國(guó)窮小子牽手美國(guó)‘白富美’”。

2015年，中國(guó)已有多個(gè)同類產(chǎn)品申報(bào)了專利，信迪利單抗并不是進(jìn)展最快的。君實(shí)生物、恒瑞醫(yī)藥都走在他前面。但他卻是較早獲批上市的產(chǎn)品。

禮來(lái)的加盟似乎確實(shí)起到了催化的作用。僅用27個(gè)月，信迪利單抗就完成了從拿臨床試驗(yàn)批文到上市的過(guò)程。2018年底，信迪利單抗獲批上市，成了第二個(gè)國(guó)產(chǎn)PD-1。

2019年，信迪利單抗的非小細(xì)胞肺癌臨床數(shù)據(jù)公布，根據(jù)其在中國(guó)開展的1期臨床數(shù)據(jù)顯示，聯(lián)合安羅替尼一線治療非小細(xì)胞肺癌，對(duì)疾病的客觀緩解率72.7%，疾病控制率達(dá)到了100%。這樣的數(shù)據(jù)，初步顯示了這款藥的潛力。

2020年，禮來(lái)與信達(dá)生物著重圍繞信迪利單抗開展合作，以8.25億美元的里程碑款，獲得了該藥的海外授權(quán)。但是在與FDA開過(guò)兩次會(huì)以后，禮來(lái)并沒(méi)有在美國(guó)開展臨床研究。這也導(dǎo)致了最后在FDA獲批上折戟的后果——只有以中國(guó)臨床試驗(yàn)為基礎(chǔ)的數(shù)據(jù)。

來(lái)自2022年2月10日ODAC線上會(huì)

只是，當(dāng)時(shí)誰(shuí)也沒(méi)想到，信達(dá)受挫只是開始。信達(dá)生物之后，今年中國(guó)創(chuàng)新藥已經(jīng)在出海領(lǐng)域遭遇了至少5次挫折——萬(wàn)春醫(yī)藥、和黃醫(yī)藥相繼傳來(lái)了不好的消息消息，百濟(jì)神州、君實(shí)生物、天境生物的產(chǎn)品亦是通關(guān)之路阻礙重重。

美國(guó)是全球第一大市場(chǎng)，到2021年總規(guī)模達(dá)到5800億美元。嚴(yán)格的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)、自主定價(jià)權(quán)和強(qiáng)大的醫(yī)保支付體系，使這個(gè)大市場(chǎng)幾乎成了全球新藥研發(fā)的發(fā)動(dòng)機(jī)。全球的創(chuàng)新藥都要經(jīng)過(guò)FDA批準(zhǔn)，才能打開全球市場(chǎng)大門，實(shí)現(xiàn)創(chuàng)新藥高投入、高回報(bào)的閉環(huán)。登陸美國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)熱土，幾乎是全球有野心的創(chuàng)新藥企必經(jīng)之路。

換句話說(shuō)，在邏輯上，中國(guó)的創(chuàng)新藥企要想實(shí)現(xiàn)高利潤(rùn)，就需要進(jìn)入全球市場(chǎng)，而進(jìn)入全球市場(chǎng)的唯一渠道，就是去適應(yīng)美國(guó)的游戲規(guī)則。

根據(jù)新浪醫(yī)藥統(tǒng)計(jì)，1996到2019年，美歐日首先獲批的721個(gè)藥品中，498個(gè)美國(guó)最先批準(zhǔn)的。2009年到2019年間，有94個(gè)藥品是美國(guó)獨(dú)享，歐盟、日本、中國(guó)都沒(méi)有批準(zhǔn)。

中國(guó)自從2015年藥品審評(píng)審批制度改革、加入ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)），不僅加快了新藥上市的速度，也將中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)接入了全球軌道，中國(guó)的臨床試驗(yàn)水平與國(guó)際水平差距逐漸縮小，其實(shí)理論上說(shuō)，美國(guó)也會(huì)承認(rèn)來(lái)自中國(guó)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

目前微芯生物的西達(dá)本胺、百濟(jì)神州的澤布替尼、南京傳奇生物的CAR-T等，都借助藥品審評(píng)審批制度改革帶來(lái)的紅利成功殺入了海外市場(chǎng)。

但這畢竟是少數(shù)，必須讓更多創(chuàng)新藥出海才能打響中國(guó)藥的品牌。license-out，即通過(guò)獨(dú)家授權(quán)、許可賣出在研藥品等方式與跨國(guó)藥企合作，實(shí)現(xiàn)“借船出?！?。這也被視為是創(chuàng)新藥出海的最佳方式。

“我認(rèn)為尋求與國(guó)外大藥企的合作，是中國(guó)創(chuàng)新藥出海必由之路。”南京應(yīng)諾醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司董事長(zhǎng)鄭維義博士向虎嗅表示，國(guó)外大藥企比中國(guó)企業(yè)經(jīng)驗(yàn)更豐富，有很多成功的案例。“假如沒(méi)有選擇跟強(qiáng)生合作，傳奇生物的CAR-T出海，可能也不會(huì)這么順利?！?/p>

但即便如此，這條相對(duì)穩(wěn)妥的路上，也是暗礁叢生，有很多“坑”。

中國(guó)新藥“l(fā)icense-out”有哪些“坑”？已有的失敗經(jīng)驗(yàn)中，哪些可引以為戒？接下來(lái)的出海之路應(yīng)該怎么走？

數(shù)據(jù)“坑”：臨床數(shù)據(jù)來(lái)源單一

信達(dá)生物被FDA拒絕的原因，主要是單一數(shù)據(jù)來(lái)源問(wèn)題。

不過(guò)事實(shí)卻沒(méi)有那么簡(jiǎn)單，這里既有美國(guó)藥品審批標(biāo)準(zhǔn)的調(diào)整、有美國(guó)政府對(duì)藥價(jià)居高不下的苦惱，也有PD-1研發(fā)過(guò)剩所造成的審批門檻水漲船高。

對(duì)于新藥上市，F(xiàn)DA有一套嚴(yán)格規(guī)范的規(guī)則，一款藥品需要經(jīng)過(guò)臨床前、臨床1期、2期、3期試驗(yàn)才能進(jìn)入新藥注冊(cè)申請(qǐng)環(huán)節(jié)。在整個(gè)實(shí)施的過(guò)程中，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)開始，還需要與FDA保持充分的溝通。

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的精進(jìn)，人們也越來(lái)越清楚，一款藥品并不是對(duì)所有人都有效，針對(duì)具有哪些特點(diǎn)的人使用效果會(huì)更好也是FDA越來(lái)越關(guān)注的重點(diǎn)。因此，試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和受試者的多樣性都很重要。

不過(guò)，對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥，F(xiàn)DA曾經(jīng)給過(guò)“網(wǎng)開一面”的口頭承諾的。

2019年4月，F(xiàn)DA腫瘤學(xué)卓越中心主任Pazdur曾在美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)公開表示，歡迎中國(guó)創(chuàng)新藥到美國(guó)上市，只要藥品質(zhì)量過(guò)硬，哪怕只有中國(guó)臨床數(shù)據(jù)，美國(guó)也會(huì)接受。

只是從較早就碰壁的萬(wàn)春醫(yī)藥等藥企的情況看，這張“支票”已經(jīng)過(guò)期無(wú)法兌現(xiàn)了。但是新藥研發(fā)周期長(zhǎng)、對(duì)新的變化并不敏感，再加上投資市場(chǎng)的“綁架”，很多藥企難以掉頭，即便是承諾過(guò)期，卻也只能硬著頭皮繼續(xù)去兌現(xiàn)，結(jié)果可想而知。

從根源上說(shuō)，美國(guó)其實(shí)也很希望引入性價(jià)比高的創(chuàng)新藥，也正是因?yàn)檫@個(gè)原因，才會(huì)對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥作出“網(wǎng)開一面”的口頭承諾。1980年代以來(lái)，日本的藥企，就曾憑借質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的me-too類（具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán) ，藥效和同類突破性的藥物相當(dāng)）新藥打開過(guò)美國(guó)市場(chǎng)。他們的蘭索拉唑、坎地沙坦、半托拉唑、硼替佐米等，都是最高年收入超過(guò)10億美元的產(chǎn)品。憑借這樣的形式，日本誕生了不少跨國(guó)藥企。

Pazdur前述講話的2019年，也是美國(guó)降藥價(jià)的呼聲很高的時(shí)期。時(shí)任美國(guó)總統(tǒng)特朗普甚至揚(yáng)言要將美國(guó)藥價(jià)降到全球最低。直到今天美國(guó)政府也在嘗試引入“靈魂談判”等手段降低藥價(jià)。

禮來(lái)聯(lián)手信達(dá)生物初期，就提出要用“顛覆性”低價(jià)挑戰(zhàn)美國(guó)“PD-1/PD-L1俱樂(lè)部”。在ODAC投票之前，禮來(lái)還通過(guò)投資人交流會(huì)放出信迪利單抗價(jià)格會(huì)比同類產(chǎn)品低40%的信息，并表現(xiàn)出了對(duì)獲批的信心。

多位國(guó)內(nèi)行業(yè)人士也傾向認(rèn)為，禮來(lái)在申報(bào)前確實(shí)與FDA有過(guò)初步溝通。

只是這個(gè)“初步溝通”看來(lái)成效有限，最后FDA以“中國(guó)數(shù)據(jù)不能推廣到美國(guó)癌癥患者”為由拒絕信迪利單抗的上市申請(qǐng)。

臨床數(shù)據(jù)來(lái)源單一，不足以支撐獲批，也同樣絆倒了萬(wàn)春醫(yī)藥的普那布林、和黃醫(yī)藥的索凡替尼。

也有行業(yè)內(nèi)外人士認(rèn)為，這是地緣政治下FDA給中國(guó)新藥設(shè)下的“隱形天花板”。

這樣推測(cè)的原因是，臨床數(shù)據(jù)來(lái)源是否單一，并不是FDA審批新藥的硬性要求。歷史上，也曾有過(guò)類似K藥（FDA首個(gè)批準(zhǔn)上市的抗PD-1免疫療法）只做到1期臨床試驗(yàn)就加速批準(zhǔn)上市的案例。2019年獲批的百濟(jì)神州的澤布替尼，也是主要基于中國(guó)臨床數(shù)據(jù)。

那么信迪利單抗被FDA拒絕的原因究竟是什么？

“關(guān)鍵是從試驗(yàn)結(jié)果能不能看出是重磅藥的潛質(zhì)?！?/strong>鄭維義告訴虎嗅。

重磅藥一般是指年銷10億美元以上的藥物。能有這樣的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力，除了要看銷售能力，根源上，還是要看產(chǎn)品的療效和適應(yīng)癥開發(fā)的潛力。

后續(xù)試驗(yàn)證明K藥確實(shí)是PD-1中的佼佼者，全球獲批適應(yīng)癥達(dá)到30個(gè)，成了現(xiàn)階段的“免疫之王”。澤布替尼也在前不久公布了與伊布替尼“頭對(duì)頭”試驗(yàn)結(jié)果，證明了自己確實(shí)是“best-in-class”（同類最優(yōu)），這也從側(cè)面證實(shí)了FDA對(duì)于藥物潛力的判斷。

因此，也有業(yè)內(nèi)人士指出，F(xiàn)DA拒絕信迪利單抗上市申請(qǐng)，實(shí)際上是將中國(guó)創(chuàng)新藥“出?！遍T檻提高了。

這指向了一個(gè)扎心的事實(shí)——很多產(chǎn)品出海受挫，除了有生不逢時(shí)的無(wú)奈，也不得不承認(rèn)，無(wú)論是試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題還是產(chǎn)品本身的原因，至少重磅藥潛力還沒(méi)有充分展示出來(lái)。

賽道“坑”：選擇哪個(gè)適應(yīng)癥入手

很多中國(guó)創(chuàng)新藥在面對(duì)FDA新藥審批體系時(shí)，儼然還是“不會(huì)走”的狀態(tài)，就已經(jīng)開始想著要跑了。

藥品注冊(cè)申請(qǐng)，是藥品上市前的最后一關(guān)，獲批后就可以上市銷售了。在此之前，企業(yè)可以針對(duì)各種有潛力的病種進(jìn)行研究，但是，真正到申請(qǐng)上市這一步，只能選擇一種適應(yīng)癥，后續(xù)隨著研發(fā)的深入，可以陸續(xù)遞交申請(qǐng)擴(kuò)展藥品使用范圍。

而第一個(gè)適應(yīng)癥是最具有戰(zhàn)略意義的，如何選擇，其中大有學(xué)問(wèn)。

患者眾多的適應(yīng)癥是大適應(yīng)癥，因?yàn)樾枨罅看?，銷售額有保障，相應(yīng)的競(jìng)爭(zhēng)也更加激烈，F(xiàn)DA的要求也更高；患者人數(shù)少的適應(yīng)癥，比如罕見(jiàn)病，是小適應(yīng)癥，上市后銷售量沒(méi)保障，也很難很快收回成本，但是門檻相對(duì)更低，只要比已有療法效果稍好，就可能獲批，這也是FDA鼓勵(lì)這類藥品開發(fā)的策略。

上述原則看似簡(jiǎn)單，實(shí)戰(zhàn)中卻是連經(jīng)驗(yàn)豐富的大藥企也會(huì)踩坑的環(huán)節(jié)。

以信迪利單抗出海的案例看，他們不僅基于中國(guó)為主的臨床數(shù)據(jù)，還選擇了非小細(xì)胞肺癌這種大適應(yīng)癥。

肺癌是全球患病率最高的癌種，非小細(xì)胞肺癌在其中占比達(dá)到80%，全球肺癌治療市場(chǎng)規(guī)?？梢赃_(dá)到1000億元以上。根據(jù)第三方國(guó)際市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Research and Markets預(yù)計(jì)，到2027年，僅非小細(xì)胞肺癌市場(chǎng)就將超過(guò)1400億元。

對(duì)于很多適應(yīng)癥眾多的藥品，甚至有“得肺癌者得天下”之說(shuō)，比如“準(zhǔn)藥王”默沙東的PD-1可瑞達(dá)（俗稱K藥），當(dāng)年也正是靠首先獲批肺癌適應(yīng)癥，才與競(jìng)爭(zhēng)者跨國(guó)藥企百時(shí)美施貴寶的歐狄沃（俗稱“O藥”）逐漸拉開距離的。

但是，對(duì)于剛剛涉足創(chuàng)新藥研發(fā)不久的中國(guó)藥企來(lái)說(shuō)普遍面臨的問(wèn)題是，本來(lái)產(chǎn)品就是跟進(jìn)式的，時(shí)間上已經(jīng)滯后，產(chǎn)品本身也沒(méi)有達(dá)到遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)前人的程度，貿(mào)然挑戰(zhàn)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的大適應(yīng)癥，在很多時(shí)候并不是明智之選。

實(shí)際上，肺癌也確實(shí)是中國(guó)創(chuàng)新藥出海受挫最集中的領(lǐng)域。

以信迪利單抗為例，到2022年2月，距離禮來(lái)和信達(dá)生物首次承諾用“顛覆性”定價(jià)來(lái)打破美國(guó)肺癌等癌癥高價(jià)市場(chǎng)，已經(jīng)過(guò)去了7年。

本來(lái)就非常擁擠的非小細(xì)胞肺癌賽道，又多了不少新藥。PD-1抑制劑中，K藥也已經(jīng)獲批一線療法。根據(jù)全球腫瘤醫(yī)生網(wǎng)統(tǒng)計(jì)，美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的非小細(xì)胞藥品總數(shù)已經(jīng)達(dá)到30款，覆蓋11個(gè)靶點(diǎn)，其中僅PD-1/PD-L1抑制劑就有5款。

信迪利單抗只有中國(guó)臨床數(shù)據(jù)，而且不是與已獲批的類似療法做“頭對(duì)頭”研究（直接比較研究，也就與已上市藥品而不是安慰劑做對(duì)照試驗(yàn)），僅憑低價(jià)，確實(shí)很難說(shuō)服FDA的專家組了。

信迪利單抗受挫之后，與百濟(jì)神州合作，正在推動(dòng)另一款國(guó)產(chǎn)PD-1替雷利珠單抗出海的跨國(guó)藥企諾華緊急調(diào)整策略。

2022年7月，在諾華第二季度電話會(huì)上，該公司首席執(zhí)行官Vas Narasimhan也透露，諾華和百濟(jì)神州沒(méi)有向FDA遞交百濟(jì)神州的替雷利珠單抗單藥治療非小細(xì)胞肺癌上市申請(qǐng)的計(jì)劃。

在此之前，圍繞這一適應(yīng)癥，百濟(jì)神州已經(jīng)開展了三項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中包括了兩項(xiàng)在中國(guó)開展試驗(yàn)和一項(xiàng)涉及美洲、歐洲、亞洲、大洋洲的10個(gè)國(guó)家試驗(yàn)。

談及放棄非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的原因，除了關(guān)于類似信達(dá)生物的，臨床試驗(yàn)中受試者“美國(guó)患者”含量低，不能達(dá)到FDA要求的擔(dān)憂，Vas Narasimhan也強(qiáng)調(diào)了他的側(cè)重點(diǎn)，就是將重點(diǎn)放到更有可能成功的罕見(jiàn)病適應(yīng)癥，而非競(jìng)爭(zhēng)激烈的美國(guó)非小細(xì)胞用藥市場(chǎng)。

有趣的是，在首個(gè)適應(yīng)癥的選擇上，信達(dá)生物和禮來(lái)在推動(dòng)信迪利單抗在中國(guó)上市時(shí)，其實(shí)做得很好。

從2016年9月在中國(guó)進(jìn)入臨床，到2018年12月獲批，耗時(shí)僅27個(gè)月，遠(yuǎn)快于平均水平。據(jù)信達(dá)生物創(chuàng)始人、CEO俞德超接受媒體采訪透露，之所以能夠進(jìn)展如此之快，關(guān)鍵原因就是選擇了恰當(dāng)?shù)倪m應(yīng)癥——復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤。

這種疾病缺少特別有效的藥物，是臨床未被滿足的需求，因此也是更容易獲批的適應(yīng)癥，是很多創(chuàng)新藥都首先牟定的適應(yīng)癥。這說(shuō)明，信達(dá)生物和禮來(lái)都深知不可冒進(jìn)的道理的。

但是，信達(dá)生物和禮來(lái)這樣的一筆“妙手”，在赴美上市時(shí)卻完全沒(méi)有體現(xiàn)出來(lái)。

這款藥品去美國(guó)申報(bào)卻沒(méi)有選擇類似“復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤”這樣的小適應(yīng)癥，而是選擇了肺癌這樣的大適應(yīng)癥，業(yè)界分析，除了FDA的空頭支票，很大一部分原因也是信迪利近幾年收入欠佳有關(guān)。

根據(jù)禮來(lái)的財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，信迪利單抗在2021年第三季度達(dá)到營(yíng)收峰值1.3億美元之后，一直穩(wěn)定在0.7到0.8億美元。2021年醫(yī)保談判的二次降價(jià)和很可能出現(xiàn)的三次、四次降價(jià)，都讓這個(gè)產(chǎn)品的商業(yè)化前景堪憂。

拿到非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥或者直接放棄，對(duì)信迪利來(lái)說(shuō)，這或許已經(jīng)是不得不孤注一擲的抉擇。

法律“坑”：成為跨國(guó)藥企的棄子

2021年以來(lái)，中國(guó)創(chuàng)新藥投資熱潮逐漸褪去，但是創(chuàng)新藥license-out卻掀起了小高潮。

數(shù)據(jù)來(lái)自CPHI制藥在線及公開信息，虎嗅制圖

12月22日，科倫藥業(yè)發(fā)公告稱，已與跨國(guó)巨頭默沙東就7款臨床前ADC藥物達(dá)成海外權(quán)益授權(quán)，總里程碑款最高可達(dá)93億美元，這項(xiàng)合作的一次性不可退還首付款為1.75億美元。

中國(guó)藥企不熟悉美國(guó)藥品注冊(cè)和醫(yī)保體系，將在研管線“l(fā)icense-out”（許可賣出）給跨國(guó)藥企，是一條更穩(wěn)妥的道路。

同時(shí)，因?yàn)榭鐕?guó)藥企會(huì)真金白銀付出首付款，license-out更被視為對(duì)藥物潛力的認(rèn)可，相應(yīng)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)投資市場(chǎng)也會(huì)成為“香餑餑”，這種出海方式已經(jīng)越來(lái)越受追捧。

但是，必須注意的是，license-out的核心就是藥物相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的授權(quán)許可。“藥品未來(lái)怎么研發(fā)、商業(yè)，最后要落實(shí)到相關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的研發(fā)?！?/strong>金杜律師事務(wù)所國(guó)際合伙人高國(guó)征博士告訴虎嗅。

這意味著，未來(lái)漫長(zhǎng)的開發(fā)過(guò)程，都是在雙方綁定下進(jìn)行。

對(duì)于跨國(guó)藥企來(lái)說(shuō)，這次合作可能是錦上添花，但是，對(duì)于很多創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，卻是決定生死存亡的關(guān)鍵一搏，很多條款都必須謹(jǐn)慎，特別是“不競(jìng)爭(zhēng)義務(wù)”條款。

2020年11月，默沙東曾以4.25億美元現(xiàn)金預(yù)付款收購(gòu)生物技術(shù)公司昂科免疫的CD24Fc項(xiàng)目，默沙東還向拆分出的負(fù)責(zé)CD24Fc項(xiàng)目的小公司注資5000萬(wàn)美元，這在當(dāng)時(shí)創(chuàng)下了license-out的新記錄，引起了不小的轟動(dòng)。

結(jié)果，這種用于新冠重癥、降低死亡率的藥品，在默沙東遞交上市申請(qǐng)后，被FDA要求補(bǔ)充更多數(shù)據(jù)?？紤]到做完新試驗(yàn)等所需的時(shí)間，至少要到2022年上半年才能完成，默沙東果斷于2021年4月宣布終止CD24Fc的臨床研究。

半年后，默沙東的小分子藥Monapinavir在英國(guó)獲批上市。

昂科免疫就這樣錯(cuò)失了一款新冠爆款藥物和它所帶來(lái)的現(xiàn)金流，也錯(cuò)失了實(shí)現(xiàn)商業(yè)化閉環(huán)的機(jī)會(huì)。

很難說(shuō)跨國(guó)巨頭在其中有惡意收購(gòu)的問(wèn)題，但是客觀上，小公司的在研項(xiàng)目對(duì)于大公司來(lái)說(shuō)，只是眾多管線中的一個(gè)，隨時(shí)可能成為棄子。

“一定要注意license-out中的不競(jìng)爭(zhēng)義務(wù)條款?！?金杜律師事務(wù)所的宋永琛律師向虎嗅分析說(shuō)，如果一家大公司他自己也開發(fā)類似產(chǎn)品，有關(guān)聯(lián)開發(fā)的產(chǎn)品，或者說(shuō)同時(shí)有多個(gè)產(chǎn)品，他如何處理這些產(chǎn)品間的關(guān)系是很關(guān)鍵的。

License-out中的“不競(jìng)爭(zhēng)義務(wù)”，既包括了許可方授予被許可方的“獨(dú)家許可”，也包括了被許可方需要承諾的“不競(jìng)爭(zhēng)”。

因?yàn)樵S可方的收益中，有相當(dāng)部分是來(lái)自銷售額的分成，“如果不競(jìng)爭(zhēng)義務(wù)約定模糊或缺失，被許可方在掌握了許可方的技術(shù)之后，在同一地域內(nèi)開發(fā)和銷售與許可產(chǎn)品相似的產(chǎn)品，可能直接影響許可產(chǎn)品的銷量，降低許可方的許可費(fèi)收入”。宋永琛律師表示。

更嚴(yán)重的是，產(chǎn)品甚至?xí)獾胶献鲗?duì)象，一般是跨國(guó)藥企的“雪藏”。

同一家公司多個(gè)產(chǎn)品間出現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)的情況，是最難解決的爭(zhēng)議，也是license-out中最容易忽視的問(wèn)題。據(jù)漢坤律師事務(wù)所統(tǒng)計(jì)，實(shí)際license-out中，三成都忽視了這一點(diǎn)——沒(méi)有限制跨國(guó)企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)行為。

從企業(yè)戰(zhàn)略的角度，大企業(yè)研發(fā)某種產(chǎn)品，不希望市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)太多而收購(gòu)競(jìng)品，也是很有可能的。“實(shí)踐中確實(shí)存在合作方未能按照雙方的期待推動(dòng)藥物的臨床試驗(yàn)和審批，造成項(xiàng)目被雪藏。”金杜律師事務(wù)所梁爽律師告訴虎嗅。

協(xié)議中被許可人，一般是跨國(guó)藥企，臨床研究和處理藥監(jiān)部門審批的能力，以及是不是真的會(huì)推按照雙方的期待推進(jìn)研究、新藥注冊(cè)等義務(wù)都非常重要。

人才“坑”：缺乏專業(yè)人才，蒙眼狂奔

中國(guó)創(chuàng)新藥與跨國(guó)藥企合作不能是“一錘子買賣”。從這個(gè)意義上講，關(guān)注協(xié)議內(nèi)容，避免法律層面上的“坑”，不止是保護(hù)權(quán)益，也是雙方長(zhǎng)期合作的基礎(chǔ)。

排除惡意收購(gòu)的情況，中國(guó)創(chuàng)新藥企也應(yīng)該關(guān)注對(duì)方研發(fā)的結(jié)果自己是否能夠使用的問(wèn)題。這一點(diǎn)對(duì)于中國(guó)創(chuàng)新藥企尤為關(guān)鍵，因?yàn)槭芡顿Y遇冷、現(xiàn)金流緊張影響，現(xiàn)在賣“青苗”的趨勢(shì)明顯，所謂的“青苗”也就是仍然處于研發(fā)早期的藥物。在合作后，對(duì)方進(jìn)一步深入研究還會(huì)產(chǎn)生很多專利成果，如果不做好約定，就會(huì)陷入被動(dòng)，面臨自己藥品的專利卻無(wú)法使用的尷尬情況。因此，中國(guó)創(chuàng)新藥企也應(yīng)該關(guān)注對(duì)方研發(fā)的結(jié)果自己是否能夠使用的問(wèn)題。

License-out中關(guān)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的約定有兩種方式，一種是雙方有各自的知識(shí)產(chǎn)權(quán)；另一種是雙方合作后，基于協(xié)議，對(duì)藥品進(jìn)行研發(fā)，由此產(chǎn)生的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，這被稱為“前景知識(shí)產(chǎn)權(quán)”。允許許可方使用被許可方研發(fā)產(chǎn)生的“前景知識(shí)產(chǎn)權(quán)”，也就是所謂的“反向許可”。

宋永琛律師告訴虎嗅，2007年到2022年間，中國(guó)授權(quán)美國(guó)的項(xiàng)目有34個(gè)，其中接近半數(shù)16個(gè)是臨床前階段，7個(gè)是1期臨床階段，2期、3期臨床階段的分別是5個(gè)和3個(gè)，已上市的只有3個(gè)。

如前所述，占比較多的早期就授權(quán)出去的藥品，除了表面上的獨(dú)家授權(quán)，還勢(shì)必產(chǎn)生很多“前景知識(shí)產(chǎn)權(quán)”，如果忽視了反向許可，或者沒(méi)有注意反向許可的期限和范圍，許可方（也就是中國(guó)藥企），就有可能無(wú)法使用對(duì)方（多為跨國(guó)藥企）在國(guó)外進(jìn)一步研發(fā)的成果。

從對(duì)許可方有利的角度，盡量主張反向許可在特定區(qū)域（非獨(dú)占）內(nèi)是永久的、不可撤回且免費(fèi)的，都非常重要。

此外，常見(jiàn)的問(wèn)題還包括付款問(wèn)題，也就是首付款和里程碑款如何劃分，其中首付款就是直接預(yù)付的款項(xiàng)，里程碑款，是針對(duì)首次給藥、一期臨床、二期臨床等關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)取得的進(jìn)展給付，首付款的多少有時(shí)候更能衡量被許可方對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)可程度，因?yàn)橹挥羞@才是真金白銀的投入，而里程碑款更像是一種風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)，后續(xù)研究不順利，合約隨時(shí)可能解除，里程碑款也就不復(fù)存在了。

另外，反向許可不充分，在合作過(guò)程中產(chǎn)生的新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，許可方可不可用的問(wèn)題。還有，許可方技術(shù)支持工作量上限，被許可方是否也對(duì)許可方派出的技術(shù)支持人員給出必要經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償?shù)臈l款等問(wèn)題。

以及如果遇到被許可方消極怠工，補(bǔ)救措施不充分該怎么辦。最后，如果研發(fā)數(shù)據(jù)不達(dá)標(biāo)，無(wú)法通過(guò)行政審批，比如不能進(jìn)入臨床或不能注冊(cè)上市，又有什么樣的補(bǔ)救措施。

“中國(guó)的企業(yè)對(duì)于知識(shí)產(chǎn)權(quán)的認(rèn)識(shí)是比較弱的?！?/strong>金杜律師事務(wù)所的郭繁律師告訴虎嗅，很多大企業(yè)也會(huì)請(qǐng)專業(yè)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)律師給協(xié)議把關(guān)，但是有的也會(huì)直接讓公司法務(wù)處理，但郭繁也表示“這是有一定風(fēng)險(xiǎn)的”。

信達(dá)生物和禮來(lái)在信迪利單抗出海中分道揚(yáng)鑣后，其他合作仍在繼續(xù)。也許對(duì)他們來(lái)說(shuō)，這只是一個(gè)小的插曲。而對(duì)于更多缺乏經(jīng)驗(yàn)、初次與跨國(guó)藥企合作的中國(guó)創(chuàng)新藥企來(lái)說(shuō)，雙方利益都得到充分保障的協(xié)議，是未來(lái)能夠優(yōu)雅地對(duì)某一個(gè)項(xiàng)目說(shuō)終結(jié)的基礎(chǔ)，從這點(diǎn)來(lái)看，專業(yè)人士的充分介入非常重要。

“你的產(chǎn)品好，肯定是有人來(lái)投資的，但是在成為好東西之前，怎么活下去，這是一個(gè)問(wèn)題?！编嵕S義說(shuō)，這也預(yù)示了license-out在現(xiàn)階段的重要意義。而要做好這一點(diǎn)，就離不開BD（商業(yè)拓展）團(tuán)隊(duì)。BD團(tuán)隊(duì)會(huì)從公司的戰(zhàn)略、商業(yè)邏輯出發(fā)，尋找合適的合作方，并在知識(shí)產(chǎn)權(quán)等方面確保公司權(quán)益。

“要把中國(guó)創(chuàng)新藥推到海外去，BD是非常重要的。” 鄭維義向虎嗅表示，跨國(guó)藥企找有潛力的新藥，往往是秘密進(jìn)行的，等到大家都知道，已經(jīng)是官宣了。這就要求創(chuàng)新藥企的BD團(tuán)隊(duì)，以各種方式將產(chǎn)品的實(shí)力、潛力展示出去。

小公司養(yǎng)一支優(yōu)秀的BD團(tuán)隊(duì)很難，這或許也在催生一個(gè)新的行業(yè)，“類似經(jīng)紀(jì)人公司，專門代理各家公司對(duì)外合作的項(xiàng)目，處理其中的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和商業(yè)邏輯的問(wèn)題。”鄭維義說(shuō)。

追趕者的思維做不好中國(guó)創(chuàng)新藥

中國(guó)創(chuàng)新藥出海受阻背后，更多是中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)環(huán)境與FDA準(zhǔn)入制度之間的沖突。

根據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院研究員、清華大學(xué)藥學(xué)院藥品監(jiān)管科學(xué)研究院院長(zhǎng)、國(guó)家藥監(jiān)局創(chuàng)新藥物研究和評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任楊悅在文章中引述的數(shù)據(jù)，2016年到2021年，藥監(jiān)部門受理的1649個(gè)1類新藥申請(qǐng)中，超過(guò)40%的新藥針對(duì)前6%的靶點(diǎn)，僅PD-L1就有僅60款；全區(qū)154個(gè)在研PD-1中，85個(gè)與中國(guó)藥企有關(guān)。

而在美國(guó)，2000年以后，F(xiàn)DA門檻提高，相似藥品對(duì)于FDA來(lái)說(shuō)幾乎可以說(shuō)是“雷區(qū)”。后來(lái)者必須有充足的證據(jù)證明比已上市藥品更好，才能獲批。

這意味著，中國(guó)所有的PD-1產(chǎn)品，只要想在到美國(guó)上市，就必須要先挑戰(zhàn)K藥、O藥，做“頭對(duì)頭”研究，資金和時(shí)間成本都會(huì)大大提高。例如百濟(jì)神州在做澤布替尼做“頭對(duì)頭”研究，已經(jīng)花費(fèi)了三年多的時(shí)間，僅買對(duì)照藥就花了1億多美元。

根據(jù)百濟(jì)神州接受機(jī)構(gòu)調(diào)研時(shí)所說(shuō)，2022年第三季度澤布替尼全球銷售額1.555億美元，同比增幅達(dá)到136%。

盡管如此，這款藥仍然沒(méi)有達(dá)到“爆款”的程度，同類產(chǎn)品中賣得最好的伊布替尼，2021年大賣98億美元，2022年第三季度銷售額9.11億美元。接下來(lái)澤布替尼能否成為新的霸主仍未可知。從投入產(chǎn)出來(lái)看，澤布替尼對(duì)于百濟(jì)神州不一定是一筆劃算的生意。

不過(guò)，一個(gè)較為振奮的趨勢(shì)是，中國(guó)創(chuàng)新藥特別是生物制藥的潛力越來(lái)越被看好。

“中國(guó)生物制藥行業(yè)雖然起步晚，但是起點(diǎn)非常高?！?生命科學(xué)領(lǐng)域營(yíng)銷數(shù)字化應(yīng)用供應(yīng)商決策易聯(lián)合創(chuàng)始人趙祝維向虎嗅表示，橫向?qū)Ρ葋?lái)說(shuō)，中國(guó)很多產(chǎn)品出海靠的是勞動(dòng)力紅利，而創(chuàng)新藥靠的是“工程師紅利”。目前類似澤布替尼的一些產(chǎn)品，已經(jīng)顯示了中國(guó)藥企研發(fā)的實(shí)力。

但根本上，中國(guó)創(chuàng)新藥要向真正出海成功，除了抱上跨國(guó)藥企的“大腿”、增加研發(fā)投入，更重要的整個(gè)創(chuàng)新環(huán)境要有根本性的改變，才能順利進(jìn)入美國(guó)為主導(dǎo)的全球市場(chǎng)。

楊悅等人的文章中，對(duì)創(chuàng)新藥企出海面臨的問(wèn)題進(jìn)行了分析。

除了前述提到的藥企研發(fā)同質(zhì)化嚴(yán)重問(wèn)題，還有科技政策對(duì)基礎(chǔ)研究和早期研發(fā)支持力度不足、創(chuàng)新激勵(lì)政策分散，還沒(méi)有形成合力等。

事實(shí)上，如果只是在土地和稅收上給與創(chuàng)新藥支持，只會(huì)使資金流向房地產(chǎn)等領(lǐng)域，分散火力；臨床傾向用“me-too”類藥物，也會(huì)將資金和資源導(dǎo)向到少數(shù)賣得好的靶點(diǎn)，導(dǎo)致扎堆研發(fā)?，F(xiàn)在常見(jiàn)的創(chuàng)新藥企業(yè)集中轉(zhuǎn)型代工性質(zhì)的CDMO，以及PD-1產(chǎn)品泛濫等，都與之有密不可分的關(guān)系。

她在文章中提到，“以’追趕者’的思維不足以支持中國(guó)創(chuàng)新型企業(yè)的國(guó)際化發(fā)展”。創(chuàng)新藥同質(zhì)化研發(fā)和license-in（許可買入）都是創(chuàng)新的初級(jí)階段，要想向改良新（me-better）甚至是原始創(chuàng)新等高級(jí)階段發(fā)展，就需要整個(gè)中國(guó)藥物創(chuàng)新體系補(bǔ)短板、克服瓶頸問(wèn)題。

政策上引領(lǐng)創(chuàng)新藥的研發(fā)是一個(gè)可行的方向。藥監(jiān)部門的審評(píng)審批制度，醫(yī)保談判的規(guī)則，以及從專利角度對(duì)創(chuàng)新藥權(quán)益的保護(hù)都在其中。

具體措施涉及：藥品審批中差異化鼓勵(lì)原始新藥和改良新藥；醫(yī)保談判中，不再將談判價(jià)等同于創(chuàng)新藥價(jià)格，僅支付藥品價(jià)格的一定比例并按年度調(diào)整，基本醫(yī)保不予支付的部由其他方式負(fù)擔(dān)；建立臨床基礎(chǔ)研究和專利轉(zhuǎn)化的專項(xiàng)與獎(jiǎng)勵(lì)政策；以及專門為原研藥和罕見(jiàn)病用藥建立專項(xiàng)支持基金和建立數(shù)據(jù)保護(hù)、市場(chǎng)獨(dú)占制度等。

在新藥研發(fā)領(lǐng)域，歐洲、美國(guó)、日本都是很活躍的區(qū)域。美國(guó)市場(chǎng)嚴(yán)格的新藥審評(píng)審批制度、完善的對(duì)創(chuàng)新藥的專利保護(hù)制度，以及產(chǎn)品上市后，強(qiáng)大支付體系的支撐，使得創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)形成了高投入、高回報(bào)的閉環(huán)。而參與到這個(gè)閉環(huán)中最關(guān)鍵的一點(diǎn)，就是藥品必須能夠滿足臨床需求、達(dá)到準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。

中國(guó)新藥出海到美國(guó)不是只license-out就夠了，還必須獲得FDA批準(zhǔn)，得到美國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)、醫(yī)保支付體系的認(rèn)可，獲得較大的市場(chǎng)份額才算成功。

而且這種出海也不可能是一兩個(gè)藥成功就能解決的，而需要有群體效應(yīng)。“我們有一批在療效上相當(dāng)出眾的原研產(chǎn)品在海外市場(chǎng)打響，到那時(shí)，中國(guó)制藥企業(yè)的品牌就會(huì)形成群體性的品牌和影響力，企業(yè)出海就更容易了?！?/strong>決策易聯(lián)合創(chuàng)始人趙祝維稱。

到那時(shí)，中國(guó)制藥業(yè)輸出的也不僅是藥品，也還有中國(guó)式管理模式和價(jià)值觀。中國(guó)新藥出海的路還很長(zhǎng)，無(wú)論是藥企還是創(chuàng)新環(huán)境，需要修煉的內(nèi)功還有很多。