作者丨蘇北佛樓蜜

(資料圖)

題圖丨視覺(jué)中國(guó)

近日，科學(xué)突破獎(jiǎng)基金會(huì)宣布了2023科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize）獲獎(jiǎng)名單?？茖W(xué)突破獎(jiǎng)有“科學(xué)界的奧斯卡”之稱，它旨在表彰在生命科學(xué)、基礎(chǔ)物理學(xué)和數(shù)學(xué)方面的突破性成就。

谷歌DeepMind科學(xué)家因開(kāi)發(fā)人工智能 (AI) 系統(tǒng)而獲得了300萬(wàn)美元的獎(jiǎng)金，該系統(tǒng)預(yù)測(cè)了幾乎所有已知蛋白質(zhì)如何折疊成3D形狀。

研究人員使用AlphaFold程序?qū)崿F(xiàn)了這一壯舉，該程序于2018年首次開(kāi)發(fā)并于2021年7月對(duì)外公開(kāi)發(fā)布。開(kāi)源程序可以根據(jù)構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸序列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了它的功能，因此AlphaFold識(shí)別2億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力讓自己成為了幫助識(shí)別人類可以利用新蛋白質(zhì)的主力軍。

早在發(fā)布之初，中國(guó)生物結(jié)構(gòu)學(xué)領(lǐng)軍人物、西湖大學(xué)校長(zhǎng)施一公就曾評(píng)價(jià)稱：“依我之見(jiàn)，這是人工智能對(duì)科學(xué)領(lǐng)域最大的一次貢獻(xiàn)，也是人類在 21 世紀(jì)取得的最重要的科學(xué)突破之一。”

知名藥企Dewpoint Therapeutics董事會(huì)成員兼戰(zhàn)略顧問(wèn)、Relay Therapeutics聯(lián)合創(chuàng)始人Mark Murcko也認(rèn)為，AlphaFold已經(jīng)打開(kāi)了一個(gè)工具箱，并向全世界展示了可能的東西。

“現(xiàn)在我們將有幾十個(gè)實(shí)驗(yàn)室，每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都在思考略有不同的問(wèn)題集，包括蛋白質(zhì)-配體結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)、變構(gòu)口袋的成藥性、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用和RNA靶標(biāo)，以及疫苗免疫原和從頭治療性蛋白質(zhì)的設(shè)計(jì)?！盡ark Murcko在曾采訪中表示。

從正式發(fā)布到此次的得獎(jiǎng)已經(jīng)過(guò)去了4年時(shí)間，業(yè)內(nèi)有關(guān)AlphaFold的討論始終更沒(méi)有終止，從最開(kāi)始科學(xué)界的為之振奮到現(xiàn)階段更多應(yīng)用的展開(kāi)，如今，4歲的AlphaFold也給科學(xué)家?guī)?lái)了新的驚喜。

成功預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)為什么如此重要，新技術(shù)又能給人類社會(huì)帶來(lái)哪些便益？

生物“骨架”

蛋白質(zhì)是組成人體所有細(xì)胞和組織的重要成分。在我們體內(nèi)，幾乎所有重要組成部分都有蛋白質(zhì)的影子。此外，蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒(méi)有蛋白質(zhì)就沒(méi)有生命，它還是構(gòu)成細(xì)胞的最基本的有機(jī)物，擔(dān)當(dāng)著生命活動(dòng)承擔(dān)者的角色。

在蛋白質(zhì)中，氨基酸為最基本的組成單位，它是將生命和其他各種樣式的生命活動(dòng)聯(lián)系在一起的基本物質(zhì)。人體內(nèi)的蛋白質(zhì)分為很多種類型，它們的作用、性質(zhì)各不相同，但所有蛋白質(zhì)都是由20種氨基酸按照不同的比例相互組合而成的，并且在體內(nèi)不斷進(jìn)行著更新和代謝。

他們就像微小的、難以理解的謎題，存在于細(xì)菌、植物、動(dòng)物各種生物體中，當(dāng)它們被制造出來(lái)時(shí)，會(huì)在幾毫秒內(nèi)折疊起來(lái)，但其結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，試圖猜測(cè)它們會(huì)變成什么形狀幾乎是不可能的。

蛋白質(zhì)的基本機(jī)構(gòu)

在結(jié)構(gòu)上，蛋白質(zhì)分子中的肽鏈并不是直鏈形狀，而是按照其內(nèi)在規(guī)律發(fā)生卷曲或者是折疊，從而形成特定的空間結(jié)構(gòu)，這就是蛋白質(zhì)的二級(jí)結(jié)構(gòu)。

在二級(jí)結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，蛋白質(zhì)肽鏈還會(huì)按照一定的空間結(jié)構(gòu)，發(fā)展形成比二級(jí)結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜的三級(jí)結(jié)構(gòu)。具有三級(jí)結(jié)構(gòu)的肽鏈按照特定的空間排列順序組合在一起，形成的聚集體結(jié)構(gòu)就是蛋白質(zhì)的四級(jí)結(jié)構(gòu)。由于構(gòu)成蛋白質(zhì)的氨基酸種類繁多，氨基酸的排列順序種類繁多，所以，雖然只有20種氨基酸，但蛋白質(zhì)的種類卻特別多。

蛋白質(zhì)的各級(jí)結(jié)構(gòu)

美國(guó)分子生物學(xué)家賽勒斯·萊文塔爾（Cyrus Levinthal）在1969年的一篇論文中指出了一個(gè)悖論，即盡管蛋白質(zhì)具有大量可能存在構(gòu)型，但仍能快速而精確地折疊成不同的構(gòu)像。 據(jù)估計(jì)，給定的蛋白質(zhì)可能有 10^300 種最終結(jié)構(gòu)。

因此，如果人們?cè)噲D通過(guò)逐個(gè)嘗試來(lái)獲得正確的蛋白質(zhì)形狀，那么獲得正確答案所需要的時(shí)間將比宇宙存在的時(shí)間更長(zhǎng)。

此前，科學(xué)家們有辦法可視化蛋白質(zhì)并分析它們的結(jié)構(gòu)，但這是一項(xiàng)緩慢而艱巨的工作。據(jù)《自然》雜志報(bào)道，最常見(jiàn)的蛋白質(zhì)成像方法是利用X射線晶體學(xué)，通過(guò)在蛋白質(zhì)的固體晶體上發(fā)射X射線，并測(cè)量這些射線是如何衍射，以確定蛋白質(zhì)的排列方式。據(jù)DeepMind稱，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)工作已經(jīng)確定了大約190,000個(gè)蛋白質(zhì)的形狀，這一技術(shù)也讓冷凍電鏡在過(guò)去十年中成為許多結(jié)構(gòu)生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的首選工具。

長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直想知道蛋白質(zhì)的組成部分——一串不同的氨基酸是如何描繪出其最終形狀。研究人員表示，在1980年代和1990年代，早期使用計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的的結(jié)果并不理想。當(dāng)科學(xué)家將其應(yīng)用于不同蛋白質(zhì)時(shí)，自己已發(fā)表論文中的結(jié)論往往會(huì)被反復(fù)推翻瓦解。

去年，DeepMind 發(fā)布了人體和20個(gè)研究物種中每種蛋白質(zhì)的蛋白質(zhì)形狀預(yù)測(cè)。如今，他們已經(jīng)將這些預(yù)測(cè)擴(kuò)展到基本上所有的蛋白質(zhì)。

DeepMind的AlphaFold創(chuàng)建的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)3D 圖像（圖片來(lái)源：DeepMind）

DeepMind在一份聲明中說(shuō)： “如今算法包含植物、細(xì)菌、動(dòng)物和其他生物的預(yù)測(cè)結(jié)構(gòu)，為眾多重要問(wèn)題的解決提供了許多新機(jī)會(huì)，包括可持續(xù)性發(fā)展、糧食不安全和被忽視的疾病等方面?！?/p>

開(kāi)源程序根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列或構(gòu)成蛋白質(zhì)的分子單元進(jìn)行預(yù)測(cè)。這些單獨(dú)的單元連接成一條長(zhǎng)鏈，然后“折疊”成3D形狀。蛋白質(zhì)的3D結(jié)構(gòu)決定了該蛋白質(zhì)可以做什么，因此能夠從其氨基酸序列推斷蛋白質(zhì)的形狀這一功能顯得十分強(qiáng)大。

AlphaFold在試圖解釋蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)時(shí)，主要功過(guò)積累有關(guān)氨基酸序列和相互作用的原理。該算法現(xiàn)在可以在幾分鐘內(nèi)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的形狀，并精確到原子級(jí)別。

這一功能也讓AlphaFold一經(jīng)發(fā)布，就收獲了大量關(guān)注及喝彩，曾經(jīng)的轟動(dòng)并未消散，它的影響仍在繼續(xù)蔓延。

從靶點(diǎn)到成藥的一場(chǎng)變革

2022年，挪威生命科學(xué)大學(xué)研究員Vilde Leipart 使用 AlphaFold 揭示了卵黃蛋白的結(jié)構(gòu)——卵黃蛋白是一種由所有產(chǎn)卵動(dòng)物制造的生殖和免疫蛋白，這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)帶來(lái)新的方法來(lái)保護(hù)蜜蜂和魚(yú)類等重要的產(chǎn)卵動(dòng)物免受疾病侵害。不止于此，AlphaFold的速度和準(zhǔn)確性正在加速藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程，能夠讓藥企更快地為患者提供新藥。

就像基因編輯工具CRISPR徹底改變了人類疾病研究和遺傳錯(cuò)誤疾病的藥物設(shè)計(jì)方向，AlphaFold的正在從根本上改變新藥的發(fā)明方式。

X射線檢測(cè)的蛋白質(zhì)晶體

想要研發(fā)藥物，通常需要第一時(shí)間鎖定導(dǎo)致疾病的相關(guān)蛋白質(zhì)或基因。然后對(duì)癥下藥，尋找成功“擊中”目標(biāo)的分子或化合物。這一工作的代價(jià)是巨大的，藥物發(fā)現(xiàn)平均需要 10 年以上的時(shí)間，每種藥物開(kāi)發(fā)經(jīng)費(fèi)可達(dá)28億美元。

例如，冠狀病毒上的刺突蛋白被就是針對(duì)COVID-19的靶標(biāo)，針對(duì)這一目標(biāo)，我們發(fā)現(xiàn)了可以粘附在刺突上并中和刺突的疫苗及單克隆抗體。

但是，大多數(shù)疾病不像COVID-19一般，有一個(gè)大而明確的目標(biāo)，可以用眾所周知的武器（如抗體）來(lái)“攻擊”它。不同的疾病可能有成千上萬(wàn)的潛在藥物，這是一個(gè)反復(fù)試驗(yàn)的過(guò)程。

人工智能已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)的一種方式。訓(xùn)練有素的系統(tǒng)可以查看治療目標(biāo)，然后從選項(xiàng)庫(kù)中識(shí)別有希望成功的候選藥物，這比實(shí)驗(yàn)室中的科學(xué)家人工研發(fā)的速度要快得多。不僅僅停留在Alphabet所依賴的理論，我們已經(jīng)看到了更多實(shí)際的應(yīng)用例子。

2022年8月，英國(guó)Exscientia公司開(kāi)發(fā)的人工智能系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)了一種抗癌分子，該分子現(xiàn)在正進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這一過(guò)程僅用了短短的八個(gè)月。如果沒(méi)有人工智能，這一發(fā)現(xiàn)可能需要4到5年的時(shí)間。

如今，大多數(shù)治療癌癥和其他疾病的新藥都是通過(guò)靶向體內(nèi)特定的蛋白質(zhì)來(lái)發(fā)揮作用的。理想情況下，我們希望設(shè)計(jì)小分子藥物以非常精確地結(jié)合到整個(gè)靶蛋白的一個(gè)微小區(qū)域，從而改變其功能。藥物化學(xué)家總是更喜歡擁有準(zhǔn)確的3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，以便他們可以基于結(jié)構(gòu)來(lái)設(shè)計(jì)藥物。

甚至在藥物發(fā)現(xiàn)階段開(kāi)始之前，3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)就可以幫助藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)評(píng)估目標(biāo)蛋白的成藥性，以便讓研究人員能夠了解哪些目標(biāo)成藥相對(duì)簡(jiǎn)單，哪些將帶來(lái)重大挑戰(zhàn)，

根據(jù)倫敦癌癥研究發(fā)布的消息，在其開(kāi)展的多個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目中，明晰靶蛋白的3D結(jié)構(gòu)發(fā)揮了重要作用。預(yù)測(cè)準(zhǔn)確3D蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力通常對(duì)藥物發(fā)現(xiàn)非常有價(jià)值，在設(shè)計(jì)化學(xué)探針以評(píng)估目標(biāo)在生物學(xué)和疾病病理學(xué)中的作用時(shí)也是如此。例如，更好地預(yù)測(cè)有用的藥物靶點(diǎn)、翻譯疾病預(yù)測(cè)細(xì)胞和動(dòng)物模型，以及預(yù)測(cè)人類的早期檢測(cè)毒理學(xué)。

除此之外，蛋白質(zhì)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè)還能改善抗生素的抗藥性難題。根據(jù)CDC估計(jì)，2019年，抗微生物藥物耐藥性每年給美國(guó)經(jīng)濟(jì)造成550億美元的損失，其中包括200億美元的醫(yī)療保健成本及350億美元的生產(chǎn)力損失，抗生素耐藥性也助長(zhǎng)了“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)。

今年九月，科羅拉多大學(xué)博爾德分校的Marcelo Sousa和Megan Mitchell教授使用AlphaFold研究與抗生素耐藥性有關(guān)的蛋白質(zhì)，并確定了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，科學(xué)家可以在大約30分鐘內(nèi)識(shí)別出一種細(xì)菌蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在沒(méi)有人工智能的干預(yù)下，這一動(dòng)作可能會(huì)花費(fèi)十年時(shí)間。

毫無(wú)疑問(wèn)，AI技術(shù)正在潛移默化的影響著醫(yī)療行業(yè)，DeepMind僅僅是一個(gè)成功的開(kāi)端，而這條路沒(méi)有終點(diǎn)。

關(guān)鍵詞： alphafold 人工智能